Agents of S.H.I.E.L.D. gaat verder waar de films van het MCU (Marvel Cinematic Universe) stoppen. Naast de avonturen van Hulk, Iron Man, Thor en Captain America zijn er namelijke een hele reeks, tot nu toe, onbekende mensen, dingen en gebeurtenissen die de directe aandacht van S.H.I.E.L.D. verdienen. In deze serie volgen we agent Phil Coulson (Clark Gregg) en zijn team van specialisten die de hele wereld over trekken om normale mensen te beschermen tegen het bovennatuurlijke.